基礎研究

  • 白血病遺伝学および血小板グループ
  • 造血幹細胞移植・免疫療法グループ
  • リンパ系腫瘍グループ

造血幹細胞移植・免疫療法グループ

基礎研究
橋本大吾・豊嶋崇徳

難治性の白血病などに対して、同種造血幹細胞移植は根治を目指せる重要な治療法です。1968年、世界で初めて同種骨髄移植が成功して以来、様々な工夫が行われ移植の安全性・有効性は着実に改善されつつあります。それによって、現在高齢者や合併症を有する症例など、移植の適用は拡大されつつあります。しかしながら、未だ移植関連死亡は根絶されず、免疫チェックポイント阻害剤など移植後の免疫を賦活する治療法の開発もすすみ、移植の安全性を高める必要性はますます高まっています。当研究室では、同種造血幹細胞移植の有効性と安全性を高めるための研究を、マウスモデルと臨床検体を用いて進めています。同種造血幹細胞移植は、ドナー免疫で白血病細胞を根絶する強力な免疫療法であるが (移植片対白血病効果: GVL effect)、近年免疫チェックポイント阻害剤やキメラ抗原受容体T細胞(CAR-T細胞)療法など、新たな免疫療法の開発も進んでいます。こうした免疫療法の発展は多くの腫瘍の治療に応用されているが、やはりその効果には限界がある。本研究室では、こうした免疫チェックポイン阻害剤やキメラ抗原受容体T細胞の作用を増強する新たな治療法の開発を進めています。現在以下のようなプロジェクトが進行中です。

図

1.移植片対宿主病(GVHD)の病態生理の解明

造血幹細胞移植法の進歩において、動物実験をはじめとする、基礎研究の役割は非常に大きなものでした。骨髄移植の父であるDonnall Thomasらは、初期の同種骨髄移植の試みが失敗に終わった後、原因を追求するためイヌの骨髄移植モデルを用いて徹底的な基礎研究を行い、ついには移植の成功につなげた事は良く知られています。また、現在世界中で盛んに行われている画期的なGVHD予防法である移植後大量Cyclophosphamide療法も、1980年代に九州大学で行われていたマウス実験に起源を見いだす事が出来ます。このように、動物を用いた同種造血幹細胞移植のモデルは、新しい移植法を開発したり新規薬剤の移植における効果を研究するには最適であり、その結果は着実に臨床の現場に還元されています。こうした研究によって、移植片対宿主病 (graft versus host disease: GVHD)に関して、詳細な細胞・分子学的機序が解明されつつあります (図1)。

また、造血幹細胞移植は様々な医療行為の中でも、最もDrasticな免疫学的な反応を伴う治療法であり(図2)、移植の研究によって基礎的な免疫学の発見を得ることもあります。

図

2. 組織幹細胞保護によるGVHD予防・治療法の開発

近年、組織には上皮系細胞の組織幹細胞が存在し、種々の上皮細胞に分化して組織の恒常性を維持していることがわかってきました。組織傷害が生じると、こうした組織幹細胞からの速やかに組織修復が行われ、正常の状態に戻ります。私たちのこれまでの研究で、腸管や皮膚の急性GVHDでは、組織幹細胞自体がGVHDの標的となって減少し、組織修復力が低下してGVHDの重症化や難治化につながっていることが判明しました(Takashima S, J Exp Med 2011)。現在、臨床試験が進行しているJAK1/2阻害剤は、免疫抑制効果のみではなく、組織幹細胞の傷害を和らげることによって、組織修復を促進し、GVHDの軽減につながっていることも発見されました(Eriguchi Y, JCI Insight 2018、Takahashi S, Blood 2018)。現在、さらに研究の範囲を広げ、肝臓の急性GVHDにおける、肝臓の組織幹細胞の役割を解明し、組織幹細胞を標的とする肝臓GVHD予防・治療法の開発を目指して研究を続けています。

図

3. 肝臓オルガノイドを用いた肝臓GVHDの病態生理の解明

これまで腸管オルガノイドを用いた研究で、腸管GVHDの病態生理の解明がすすんできました(Eriguchi Y, JCI Insight 2018)。近年、肝臓GVHDで傷害される胆管上皮の一部から、多分化能を有する肝臓オルガノイドを作成する方法が開発され、胆管上皮に組織幹細胞が存在することが示されました(Huch M, Nature 2013)。私達は、移植後にオルガノイドの作成効率を元に、胆管上皮に存在する組織幹細胞の機能を評価する方法を確立しました。現在このシステムを利用して、移植後のオルガノイド形成性組織幹細胞の動態を解明し、肝臓GVHDの病態生理の解明を目指した研究を続けています。

図

4. 腸内細菌叢が造血幹細胞移植に及ぼす影響の検討

私たちの腸管の中には、100兆個をこえる細菌が常在しており、腸内細菌叢を構成しています。私たちのこれまでの研究で、GVHDが発症すると腸内細菌叢が大きく乱れ、GVHDのさらなる悪化につながる事を発見しました(Eriguchi, Blood 2012)。小腸に存在するPaneth細胞は、様々な抗菌ペプチドを産生して病原性細菌を殺菌して、正常の腸内細菌叢を保っている重要な細胞ですが、GVHDによって強く傷害され、それによる抗菌ペプチドの分泌不全がGVHDの悪化に繋がります(Hayase E, J Exp Med 2017)。腸内細菌叢の異常が、移植後のGVHDの発症や予後不良につながることは、北海道大学の臨床検体を用いた国際共同研究でも確認されています(Peled JU, N Engl J Med 2020、Stein-Thoeringer CK, Science 2019)。腸内細菌叢の異常が生じて病原性細菌が増殖した状況では、腸管の杯細胞によって形成される粘液層が病原性細菌の侵入を阻む重要な役割を果たしますが、杯細胞もGVHDの重症度の応じて減少し、杯細胞の減少が強い症例の移植後の予後は悪いことも解明されました(Ara T, Sci T Med 2020)。現在、移植後の白血球減少自体が腸内細菌叢を変化させる可能性、また移植後の腸内細菌叢が骨髄造血や生着に及ぼす影響について研究を続けています。

5. 同種造血幹細胞移植後の疲弊T細胞分化のメカニズムの解明

私たちは以前、移植後にドナーT細胞が疲弊T細胞に分化して白血病の再発につながることを発見し、免疫チェックポイント阻害剤が移植後の白血病の再発の抑制に有用であることを世界に先駆けて発見しました(Asakura S, J Clin Invest 2010)。しかしながら、移植後には疲弊T細胞の分化が深く進行するため、免疫チェックポイント阻害剤の効果が減弱することも問題となります。一方、近年の研究で疲弊T細胞の前駆細胞が維持されることが、免疫チェックポイント阻害剤の効果を発揮するために重要であることが判明されています。現在、移植後の疲弊T細胞分化の分子学的なメカニズムを解明し、GVL効果をより高めるための研究を、マウスモデルや臨床検体を用いて進めています。

6. T細胞のエネルギー代謝異常を標的とした抗腫瘍免疫の促進

同種造血幹細胞移植後やCAR-T細胞療法後などにT細胞が活性化されると、T細胞の活動を支える細胞エネルギーの生成方法は劇的に変化します。さらに、T細胞のエネルギー生成は、T細胞を取り巻く環境(抗原の多寡、酸素濃度、その他)によっても、大きな影響をうけます。こうしたエネルギー代謝の変化は、移植後の再発やCAR-T細胞の効果不十分の原因と成ることが予想されます。当研究室では、T細胞のエネルギー生成機構を詳細に研究し、T細胞による抗腫瘍効果の増強を目指しています。