基礎研究

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造血幹細胞移植・免疫療法グループ

基礎研究
橋本大吾・豊嶋崇徳

難治性の白血病やリンパ腫、先天性骨髄不全・免疫不全・代謝異常症等に対して, 同種造血幹細胞移植は唯一の根治的な治療法となります。1968年, 世界で初めて同種骨髄移植が成功して以来, 様々な工夫が行われ移植の安全性・有効性は着実に改善されつつあります。こうした, 造血幹細胞移植法の進歩において, 動物実験をはじめとする, 基礎研究の役割は非常に大きなものでした。
例えば, 骨髄移植の父であるDonnall Thomasらは, 初期の同種骨髄移植が全て失敗に終わった後, 原因を追求するためイヌの骨髄移植モデルを用いて徹底的な基礎研究を行い, ついには移植の成功につなげた事は良く知られています。また, 最近世界中で盛んに行われている画期的な免疫抑制法である移植後大量Cyclophosphamide療法も, 1980年代に九州大学で行われていたマウスモデルに起源を見いだす事が出来ます。
このように, 動物を用いた同種造血幹細胞移植のモデルは新しい移植法を開発したり, 新規薬剤の移植における効果を研究するには最適であり, その結果は着実に臨床の現場に還元されています。さらに, こうした動物モデルは, 移植に関連する様々な病態の病態生理を明らかにするために、非常に重要な役割を果たしています。以前は, 全く謎の病態であった移植片対宿主病 (graft versus host disease: GVHD)に関しても, 詳細な細胞・分子学的機序が解明されつつあります (図1)。

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また, 造血幹細胞移植は様々な医療行為の中でも, 最もDrasticな免疫学的な反応を伴う治療法であり (図2), 移植の研究によって基礎的な免疫学の発見を得ることもあります。具体的には, 私たちは以下の様な研究を, 行っています。

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1. 組織幹細胞保護によるGVHD予防・治療法の開発

GVHDはしばしば, 治療抵抗性となり患者の生命や生活の質を脅かす危険な病態です。GVHDは, ドナーのリンパ球 (T細胞)により, レシピエントの体細胞が攻撃されることによって発症します。近年, 様々な組織に組織恒常性の維持や組織再生を司る組織幹細胞が存在する事が発見されています (図3)。我々は, こうした組織幹細胞が傷害される事が, GVHDの治療抵抗性につながるのではないかと考え, 腸管や皮膚の組織幹細胞の保護・再生を図る事によって, GVHDを軽減する事を目指しています (Takashima, J Exp Med 2011)。

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2. 腸内細菌叢のGVHDにおける役割

私たちの腸管の中には, 100兆個をこえる細菌が常在しており, 腸内細菌叢を構成しています。私たちは以前, GVHDが発症すると腸内細菌叢が大きく乱れ, 病原性細菌が繁殖する事によってGVHDのさらなる悪化につながる事を発見しました (Eriguchi, Blood 2012)。小腸に存在するPaneth細胞は, 様々な抗菌ペプチドを産生して病原性細菌を殺菌して, 正常の腸内細菌叢を保っている重要な細胞です。GVHDはこのPaneth細胞を傷害する事によって, 腸内細菌の乱れを来していると考えられています。我々は, Paneth細胞の増殖因子や抗菌ペプチドそのものを用いて, 腸内細菌叢の乱れを防いでGVHDの軽減を図る事を目指しています。この様な, 正常の腸内細菌叢を保護する様な治療法は, これまでに例が無く今後様々な疾患に応用が可能であると考えています。

3. 真菌感染と移植後のGVHDおよび抗腫瘍効果の関連

造血幹細胞移植後には, 様々な感染症が発症するが, このうち細菌感染やウイルス感染がGVHDを悪化させ, いっぽう移植片対白血病効果 (graft-versus-leukemia effect: GVL effect)を増強する可能性は良く知られています。しかし, 真菌感染がGVHDやGVLに及ぼす影響はこれまで研究がすすんでいませんでした。我々は, 真菌の菌体成分が, ドナーT細胞のTh17への分化を促進し, 肺に特異的なGVHDを発症させる事を発見ました (Uryu, Blood, 2015)。現在, こうした真菌関連GVHDの治療法の開発と, GVL効果との関連について研究をすすめています。

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4. 移植後大量Cyclophosphamide療法 (Post-CY)に関する研究

私たちの施設では, Post-CYを使用して多くのHLA半合致移植を安全に行っています。Post-CYによる, GVHD予防効果はアロ反応性のドナーT細胞の除去によって発揮されていると考えられています。現行のPost-CYを利用したHLA半合致移植においては, Calcineurin阻害剤などの免疫抑制剤の併用を必要としており, こうした薬剤は, 制御性T細胞の分化を阻害し, 腎障害等の様々な副作用を生じるので有害です。我々は, Post-CYによるGVHD予防効果をさらに増強し, またGVL効果を最大限に発揮するために基礎研究を行っています。HLA半合致移植が安全に行われる様になると, ほとんど全ての患者に素早くドナーを準備する事が可能となり, 白血病等の治療において, 大きな変革をもたらすものと考えています。